Примитивная нейроэктодермальная опухоль позвоночника

ВВЕДЕНИЕ

Примитивная нейроэктодермальная опухоль (primitiv neuroectodermal tumor – PNET) входит в группу злокачественных опухолей, развивающихся из мигрирующих эмбриональных клеток неврального гребешка. Исследования последних десятилетий позволяют рассматривать данную опухоль в качестве одного из представителей группы близкородственных злокачественных новообразований, характеризующихся высокоагрессивным течением, а также наличием ряда тканеспецифических маркеров. Помимо PNET к данному семейству относятся саркома Юинга, в том числе экстраоссальная саркома Юинга. В 1979 г. американский морфолог F.B. Askin впервые выделил злокачественную

«мелкокруглоклеточную» опухоль торакопульмональной зоны в особую клинико-морфологическую нозологическую форму, которая в современной литературе обычно описывается как опухоль Аскина. PNET – собирательный термин, который включает ряд нозологических форм: опухоль Аскина, эстезионейробластому и саму периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль [1, 2].

Особенностью морфологии саркомы Юинга и PNET является ее недостаточная патогномоничность для установления окончательного диагноза. Наибольшие сложности возникают при проведении дифференциальной диагностики с другими мягкотканными саркомами – рабдомиосаркомой, синовиальной саркомой, нейробластомой, лейомиосаркомой. Углубленное дифференциально-диагностическое обследование требует выполнения иммуногистохимического (ИГХ) анализа [3, 4]. В первую очередь следует исключить саркому Юинга, рабдомиосаркому, нейробластому. Для клеток саркомы Юинга и PNET характерна экспрессия виментина. В отличие от саркомы Юинга PNET характеризуется отчетливой нейроэктодермальной дифференцировкой, проявляющейся экспрессией нейроспецифической энолазы (NSE), синаптофизина, CD57, S-100, Leu-7 [3]. В первую очередь следует

исключить саркому Юинга, рабдомиосаркому, нейробластому. Опухоль Аскина характеризуется более выраженной митотической активностью [5].

Клиническая картина опухоли Аскина обусловлена наличием массивных опухолевых образований, распространяющихся в грудной полости и вовлекающих в патологический процесс органы средостения, плевру, легкие, грудную стенку. Как правило, на портяжении длительного времени заболевание протекает бессимптомно и лишь в поздней стадии манифестируется развитием плеврального выпота, проявлениями дыхательной недостаточности или кровохарканьем, симптомами интоксикации. Характерной особенностью патогенеза всех опухолей семейства PNET является ранняя инвазия в окружающие ткани и выраженная способность к гематогенному метастазированию. По данным А.И. Семеновой [3], все больные с локализованными формами этих опухолей имеют отдаленные микрометастазы.

Рентгенологическая диагностика, применяемая в полном объеме, имеет большое значение в выявлении опухоли, ее локализации, распространенности как первичного процесса, так и метастазов. Для уточнения протяженности изменений, точного стадирования опухоли и оценки динамики опухоли в процессе и после проводимого лечения необходимы КТ и МРТ-исследования с контрастированием [6]. При наличии у больного исходных или возникших на любом этапе лечения жалоб на боль в какойлибо точке костного скелета необходимо назначение остеосцинтиграфии, позволяющей диагностировать отдаленные метастазы в костях.

Как правило, пункционную биопсию тонкой иглой приходится повторять в связи с недостаточным количеством материала или его неинформативностью. Даже открытая биопсия не всегда позволяет уточнить морфологический диагноз. Наиболее частый предположительный диагноз «нейроэктодермальная опухоль карциноидного типа» [7].

Результаты лечения в значительной мере зависят от распространенности опухоли. Большинство исследователей выделяют локализованные (операбельные) формы PNET и распространенные, обозначая их соответственно М0 и М1. Группировка по стадиям после операции предложена Национальным онкологическим институтом США. Стадия I – первичный очаг < 5 см в диаметре без метастазов (может быть полностью удален); стадия II – аналогично, но оставлены микроскопические элементы опухоли по краю резекции; стадия III – опухоль > 5 см (нерезектабельная); стадия IV – определяются отдаленные метастазы. Рецидивы после удаления опухоли довольно характерны и чаще локализуются в зоне операции и в легких. Реже выявляют метастатические очаги в скелете, головном мозгу, печени [7].

Радикально удалить опухоль удается у 10-20%

больных [7, 8]. Средняя продолжительность жизни неоперабельных больных не превышает 8 мес [7]. Хотя многие авторы указывают на низкую чувствительность опухоли к химиотерапии (ХТ), у некоторых больных удается добиться частичной ремиссии или, по крайней мере, стабилизации [5, 7, 8].

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы располагаем наблюдением за 8 пациентами с первичной PNET грудной полости, находившимися на лечении в Национальном институте рака, за последние 5 лет. Возраст пациентов на начало лечения в клинике составлял от 2,5 до 22 лет. У 7 из них была односторонняя интраторакальная локализация опухоли с вовлечением от 2 до 6 ребер. У 1 пациента один мягкотканный опухолевый узел располагался в заднем средостении справа, второй опухолевый узел – в нижней доле левого легкого. Локализацию и распространенность опухолевого процесса во всех случаях определяли рентгенологическим обследованием, включая КТ органов грудной и брюшной полости (КТ ОГП, ОБП). По показаниям выполняли МРТ и остеосцинтиграфию. Во всех случаях диагноз был верифицирован до начала лечения морфологическим и ИГХ исследованием. Всем больным лечение было начато с назначения полихимиотерапии (ПХТ). Больному с опухолью Аскина (медиастинально-легочной локализацией патологического процесса) ПХТ проводили по схеме CWS-96, при PNET назначали лечение по схеме VIDE, пациенты получили от 3 до 6 циклов ПХТ. В дальнейшем все пациенты были прооперированы. Адъювантное лечение – по показаниям.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате неоадъювантного лечения у 1 пациента с PNET зарегистрирована полная рентгенологическая и морфологическая регрессия опухоли, у 7 – частичная регрессия (рис. 1). Хирургические операции после неоадьювантной ПХТ пациентам с PNET, выполненные в радикальном объеме, заключались в удалении внутригрудного компонента опухоли с резекцией от 2 до 6 ребер с последующей

пластикой грудной стенки. Из 7 пациентов с PNET безрецидивная выживаемость > 1 года после окончания лечения отмечена у 2 (28,6%), пролонгация заболевания до года выявлена у 2 (28,6%), 3 больных продолжают получать ПХТ в адъювантном режиме.

Рис. 1. Частичная регрессия PNET после неоадъювантной ПХТ. КТ пациента Б., 21 год: а, б – до лечения, в, г – после лечения

Приводим детальное описание наблюдения, представляющего интерес как с диагностической точки зрения, так и в отношении выбора метода лечения, а также его результатов. Анализ возникавших при этом проблем поможет в онкологических клиниках выработать оптимальную схему лечебных мероприятий в каждом индивидуальном случае.

Больной С.В., 20 лет, направлен в институт с диагнозом «злокачественная опухоль (PNET) заднего средостения» из городской больницы г. Киева, где

1. г. ему была выполнена правосторонняя эксплоративная торакотомия, биопсия опухоли средостения. Гистологическое заключение: злокачественная низкодифференцированная опухоль (PNET).

   При обращении в институт в июле 2007 г. предъявлял жалобы на боли в грудной полости, больше слева, общую слабость, потерю массы тела. Общее состояние пациента удовлетворительное, несколько снижен аппетит, периферические лимфоузлы не увеличены. На КТ ОГП слева мягкотканное узловое образование 98×61×82 мм, не отделяющееся от контура сердца, занимает нижнюю долю левого легкого, прорастает в средостение. Справа 2 узловых образования, одно – 71×39 мм – занимает средний этаж заднего средостения, проецируется на прикорневую зону нижней доли правого легкого, интимно прилежит к передним отделам сердца и, скорее всего, прорастает в перикард. Второе располагается ниже в заднем средостении, в заднем кардио-диафрагмальном углу (рис. 2). Учитывая имеющееся гистологическое заключение исследованного материала биопсии опухоли и данные КТ, установлен диагноз «примитивная нейроэктодермальная опухоль заднего средостения справа и нижней доли левого лег-

   кого. Опухоль Аскина». Было рекомендовано провести лечение согласно протоколу CWS-96 HIGH RISK ARM-A в областном онкологическом диспансере по месту жительства. На опухоль заднего средостения пациент получил курс лучевой терапии (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 45 Гр. В течение сентября-октября 2007 г. проведено 3 блока ХТ с интервалом 3 нед (1-й блок – ифосфамид 2 г/м2 в/в 1, 2, 3-й дни, винкристин 2 мг/м2 в/в + актиномицин Д 2 мг/м2 в/в в 1-й день; 2-й блок – ифосфамид 2 г/м2 в/в в 1, 2, 3-й дни, эпирубицин 70 мг/м2 в/в + винкристин 2 мг/м2 в/в в 1-й день; 3-й блок – аналогично первому).

   Рис. 2. КТ ОГП пациента С., 20 лет, до лечения: а – узловое образование в заднем средостении, б – узловое образование в нижней доле легкого

   После проведенной терапии на контрольной КТ ОГП от 8.11.07 г. отмечена частичная регрессия опухоли в средостении. Рекомендовано провести еще 3 блока ПХТ по описанному выше протоколу. При контрольном обследовании 15.04.08 г. на КТ ОГП слева в прикорневой зоне нижней доли паравертебрально определяется патологическое образование 72×56×60 мм, с участками некроза в центре, четкими контурами. В заднем средостении справа опухолевая тень 37×26 мм распространяется на прикорневую зону нижней доли.

   16.04.08 г. больной госпитализирован в отделение опухолей грудной полости института; 24.04.08 г. прооперирован. Опухоль в нижней доле левого легкого 70×60×60 мм, плотной консистенции, спаянная с перикардом, с пищеводом. Выполнена нижняя лобэктомия. Патогистологическое заключение (ПГЗ) № 10845-48/08 от 6.05.08 г.: злокачественная низкодифференцированная опухоль типа нейроэпителиомы (PNET) с массивными некрозами ткани опухоли, относительная жизнеспособность опухолевой ткани (ОЖОТ) – 73,1 ± 0,8%. На контрольной КТ ОГП и ОБП от 7.05.08 г.: слева – состояние после нижней лобэктомии. В заднем средостении справа патологическое образование размерами 34×21 мм, распространяющееся на прикорневую зону нижней доли (образование в прикорневой зоне 18×22 мм, в динамике от 6.09.07 г. уменьшилось в размерах). В легких очаговых образований не определяется. ОБП и забрюшинные лимфоузлы без патологии. 8.05.08 г. пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

   12.05.08 г. больной вновь госпитализирован для про-

   должения лечения. 13.05.08 г. проведена операция – удаление опухоли заднего средостения справа с резек-

   цией перикарда. Опухоль в заднем средостении с инвазивным ростом по задней стенке перикарда, размеры опухолевого узла около 2 см в диаметре, опухоль удалена с резекцией задней стенки перикарда. В корне легкого, между нижней и верхней легочными венами, опухоль около 2,5×2,5 см, опухолевый узел удален. ПГЗ № 11994-98/08 от 20.05.08 г.: низкодифференцированная злокачественная опухоль (PNET) с обширными некрозами, кровоизлияниями, фиброзом, периваскулярным склерозом. ОЖОТ – 2,5 ±0,9%.

   При контрольном наблюдении за пациентом на протяжении 2008-2010 гг. (периодичность контрольных осмотров 1-3-6 мес) прогрессирования заболевания не определяли. Самочувствие хорошее, сохранял трудоспособность. 24.01.2011 г. обратился с жалобами на боли в левой стопе. Объективно – при пальпации отмечается болезненность свода левой стопы. На рентгенограммах костей стопы деструктивных изменений не выявлено. 28.02.11 г. на МРТ левой стопы определено неоднородное понижение структуры в медиальной клиновидной кости, за пределы кости процесс не распространяется. Заключение: больше данных о метастазе в медиальную клиновидную кость, исключить асептический некроз сложно. На фоне проведения противовоспалительной терапии боли в стопе усилились, появились боли в 1-м пальце левой стопы. На рентгенограмме костей стопы выявлена деструкция фаланги 1-го пальца. Заключение: метастазы PNET в кости левой стопы. 24.03.11 г. произведена трепанобиопсия клиновидной кости. ПГЗ № 1237 от 29.03 г.: метастаз PNET. ИГХ исследование №172/11 от 31.03.11 г. Маркеры: Anti-Synaptophysin Clone SY38 (+), Anti-Human CD99, Mic2 Gene Product (+), Anti-Vimentin Clone V9 (+). Заключение: метастаз PNET.

   С 01.04.11 г. начата ПХТ по схеме VAID + бисфосфонаты в условиях стационара Национального института рака. Всего проведено 5 циклов ПХТ, последний цикл закончен 17.08.11 г. Между 3-м и 4-м циклами ПХТ проведен курс дистанционной телегамматерапии на метастазы в костях левой стопы по 2,5 Гр ежедневно, СОД 45 Гр. КТ ОГП, ОБП, костей левой стопы, свода черепа от 06.12.11 г. Заключение: состояние после комбинированного лечения PNET средостения и левого легкого. Данных о рецидиве опухолевого роста нет. Метастаз в клиновидной кости левой стопы, состояние после ПХТ+ЛТ, стабилизация процесса (деструкция ограничена зоной склероза). При контрольном осмотре в марте 2012 г. состояние больного вполне удовлетворительное, сохраняет трудоспособность. Таким образом, представленное наблюдение может заинтересовать со многих точек зрения. Пациенту в хирургическом отделении без уточненного генеза опухоли была выполнена операция, которая закончилась эксплоративной торакотомией с биопсией в связи с неоперабельным опухолевым процессом. Диагноз установлен при стандартном морфологическом исследовании. Данные КТ при первичном обращении указывают на двустороннюю локализацию опухолевого процесса в грудной полости, в заднем средостении и в лег-

   ком, что уже представляет редкость для опухоли Аскина. В доступной литературе имеется лишь единичное сообщение Cevallaro Catalan R.I., Murphy Th. (1997) об изолированной первичной PNET легкого (цит. по [7]).

   Первоначально опухолевая масса в средостении и в легком была больших размеров – признак неблагоприятного прогноза заболевания. Однако дальнейший процесс лечения и динамика заболевания сопровождались благоприятными прогностическими признаками. Так, в результате проведенной ЛТ и ПХТ получена частичная регрессия опухолевых узлов. Выполненные хирургические операции позволили радикально удалить остаточные опухолевые образования, локализующиеся в легком и средостении. Морфологическое исследование удаленных опухолей показало наличие терапевтического патоморфоза, особенно выраженного в опухоли средостения. При контрольном наблюдении за пациентом через 2 года 7 мес после окончания лечения констатировано появление симптомов метастазирования в кости стопы. Своевременно начатое комплексное лечение дало возможность локализовать дальнейшее распространение заболевания и стабилизировать метастатический процесс. Результат лечения – 5-летняя выживаемость пациента.

   Высокоагрессивный характер PNET и саркомы Юинга в целом определяет неблагоприятный прогноз. Индивидуальный прогноз базируется на таких основных факторах как размер первичной опухоли, ее локализация, степень распространенности, эффект лекарственной терапии [9]. Важное прогностическое значение имеет длительность времени до прогрессирования. 5-летняя выживаемость больных, имеющих ранние, в течение первых 2 лет после проведенного лечения, рецидивы опухолевого процесса, не превышает 4,0-8,5%. Прогрессирование заболевания в более поздние сроки характеризируется показателями общей выживаемости 25-35% [10]. Фактором благоприятного прогноза является регресс опухоли в результате проведенной ХТ. По данным ряда авторов, некроз всей или большей части опухоли коррелирует с высокой, достигающей 85-95%, 5-летней выживаемостью больных [11].

   Таким образом, PNET и опухоль Аскина – редкие злокачественные опухоли мягких тканей, встречающиеся чаще в молодом возрасте. PNET, которая локализуется в грудной полости, как правило, прорастает в грудную стенку с деструкцией костных структур. Наиболее убедительное подтверждение диагноза PNET, в частности опухоли Аскина, основывается на определении тканевых маркеров при ИГХ исследовании, одна-

   ванием, можно утверждать, что комбинированное лечение с использованием неоадъювантной ХТ представляется наиболее оправданным.

   ЛИТЕРАТУРА

   1. Давыдов МИ, Мачаладзе ЗО, Полоцкий БЕ и др. Мезенхимальные опухоли средостения (обзор литературы). Сибирск онкол ж 2008; 1 (25): 64-74.

   2. Алиев МД, Мехтиева НИ, Бохян БЮ. Факторы прогноза саркомы мягких тканей. Вопр онкол 2005; 46 (3): 47-52.

   3. Семенова АИ. Саркома Юинга: характеристика заболевания, особенности диагностики, лечебная тактика. Практ онкол 2010; 11 (1): 45-52.

   4. de Alava BE, Gerald WL. Molekular Biolodgy of the Ewings Sarcoma. Primitive Neuroectodermal Tumor Family. J Clin On- col 2000; 18: 204-8.

   5. Махсон АН, Попов МС, Куьмин ВП и др. Незрелая периферическая нейроэктодермальная опухоль (Аскина). https://www.ikzm.narod.ru/new/pnet.htm

   6. Карташова ОМ, Анненкова ИВ, Карташов М.В. Лучевая диагностика периферической примитивной нейроэктодермальной опухоли у детей. Детская больница 2010; 3: 47-52.

   7. Кузьмин ИВ. Незрелая периферическая нейроэктодермальная опухоль. В: Онкология легких 2008. https://www. remedium.ru/drugs/doctor/oncology/detail.php.

   8. Neef H. The role of surgery in diagnosis and treatment of stinal malignance. Lung 2010; 168, (Suppl 1): 1153-61.

   9. Cotteril SJ, Abrens S, Paulussen M, et al. Prognostic factors in Ewings tumor of bone: Analisis of 975 patients from the Euro- pean Intergroup Cooperative Ewings SarcomaStudy Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3108-15.

   10. Barker LM, Pendergrass TD, Sanders JE, et al. Survaival after recurrence of Ewings sarcoma family of tumors. J Clin On- col 2005; 23: 4354-62.

   11. Picci P, Bobling T, Bacci G, et al. Chemotherapy – induced tumor necrosis as a prognostic factor in localized Ewings sarcoma of the extremities. J Clin Oncol 1997; 15: 1553-9.

Источник